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[HLB] ◆◆ 아파티닙에 대한 개요 ◆◆

잠복 조회1862

모든 분야에서 눈치란 비겁한 사람의 몫입니다.

투자자는 선택해야 할 길은 눈치가 아니라 투자의 원칙과 투자할 기업입니다.


기나긴 조정중에 투자자로서의 어떠한 과정을 거쳐왔는지

스스로 되짚어 보는 시간이 되었으면 합니다.


선택은 투자자의 몫이지 투자대상자의 몫이 아닙니다.

일련의 과정을 지켜 보며 개인투자자의 한계와 그 속성을 보게 됩니다.

저도 그 대상의 일원이라는 사실 잊지 않고 많은 반성을 해봅니다.


주가는 언제나 주식의 본질가치를 찾아오게 되어 있습니다.

본질의 가치를 찾을때 까지 자신이 책임질 수 있는 조건을 만들어 투자해야 합니다.

욕심은 하늘 끝에 있고 자신의 책임은 땅 속에 묻고 투자하고 있는지 생각해야 할 부분입니다.


오늘 부터 부족한 지식이지만 아파티닙에 대한 저의 짧은 식견을 적어 볼까 합니다.

전문가가 아니니 부족한 부분이 많더라도 다시 한번 아파티닙의 가치를 생각할 수 있는

시간이 되었으면 합니다.


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◆ Apatinib: 개발전략


1.Fast approval (빠른 승인)？ 위암 치료제 단일요법 희귀의약품 지정

2.Expansion of cancer treatment regimen

- 화학항암요법 및 면역관문저해제와의 병용 투여 통한 효능 및 안전성 증대)

3. Metronomic therapy in solid tumor(고형암에서 메트로늄 치료)

- 고용량 항암치료 후 부작용으로 인한 환자들의 고생을 덜어주고자 저용량 항암치료 요법

      (Metronomic chemotherapy)을 시행 

4. 기타 고형암으로의 적응증 추가 

 


- 위 그림을 보시면 Avastin(VEGF-A), Cyramza, Apatinib (VEGFR-2)의 작용기전을 쉽게 알아볼 수 있습니다.
   작용기전에 대한 메커니즘은 매우 복잡하지만 위 그림대로 단순화 하여 보시면 쉽게 이해 되시리라 봅니다.
   위 그림만 보더라도 Apatinib 이 Avastin, Cyramza 보다 향후 비교우위에 있을 수 밖에 없다 봅니다.

◆ Apatinib mesylate 개요
 
- YN968D1(Apatinib mesylate)은 Southern California의 Advenchen Laboratories에서 처음 합성 및 특허
- Apatinib mesylate는 위암에서 최초로 성공한 저분자 티로신 키나아제 억제제
- Apatinib (YN968D1)는 잠재적으로 항 혈관 형성 및 항 종양 활성을 가진 새로운 구강 내 생체 선택적 선택적 억제제
- Apatinib은 전 세계적으로 1,000 명이 넘는 환자에서 임상 시험
- Apatinib은 주로 종양 매개 혈관 신생에 관여하는 VEGFR-2를 선택적으로 억제함으로써 작용
- 혈관 신생은 충분한 혈액 공급없이 종양이 성장할 수 없으므로 암의 증식 및 증식에 중요한 과정
- 위암, 대장암, 간세포 암종, 비소세포 폐암, 식도암, 갑상선암, 중피종 및 신경 내분비 종양을 포함한 수많은 암에서 효능을 입증
- 화학 요법에 대한 내성이 있는 경우 특히 apatinib은 기존 항암제와의 병용 요법에 잠재적으로 효과적 
- Apatinib mesylate는 또한 화학 치료제와 면역 요법의 병용 요법 및 유지 요법의 치료 결과를 유의하게 향상시킬 수있는 가능성

- 2016 ESMO 총회에서 제 2 상 APATINIB 임상 데이터를 보고
- 2016 ESMO LSKB 위암, NSCLC, 신경 내분비 종양, 중피종 및 대장 암 환자 암이 본 연구에서 평가
- LSKB의 임상 개발 책임자 인 스콧 휴스턴은 미국과 한국에서의이 연구가 고형 종양에서의 아파티닙의 임상 활성과 내약성을 강조

- Apatinib은 VEGFR2에 선택적으로 결합하고 이를 억제
- Apatinib은 또한 Ret, c-kit 및 c-src의 활성을 각각 0.013 μM, 0.429 μM 및 0.53 μM의 IC50으로 강력하게 억제
- Apatinib은 VEGFR-2, c-kit 및 PDGFRβ의 세포 인산화를 저해
- Apatinib은 20ng / mL VEGF (IC50 = 0.17μM)에 의해 자극 된 증식을 유의하게 억제
- Apatinib은 FBS에 의해 유도 된 인간 제대 정맥 내피 세포의 증식, 이동 및 관 형성을 억제하고 랫트 대동맥 고리의 신생을 차단

◆  IC50 

- (FDA)에 의하면  IC50 은 시험관내에서 절반(50%)의 억제에 필요한 한 약품의 농도
- Apatinib IC50  (1/nm)는 최소의 양으로 일정한 시험조건에서 VEGFR-2 억제에 필요한 50% 농도 충족
- 쉽게 표현하면 아파티닙은 (1/nm)의 양으로 조건을 충족했다면 Sunitinib은 (5/nm) Pazopanib는 (12/nm)
- 아바스틴,허셉틴의 경우 단클론항체 항암제로 분자구조가 커 정맥주사제로 투약

- Apatinib은 매우 적은 농도로도 VEGFR2에 매우 효과적으로 작용한다는 의미
- Apatinib은 최소의 양으로 VEGFR2을 차단하기에 독성과 부작용 최소( 병용요법으로서 아파티닙의 장점)

- Apatinib IC50 VEGFR-2 (1/nm)

- Sunitinib IC50 VEGFR-2( 5/nm)
- Sorafenib(10/nm)
- Regorafenib IC50 VEGFR-2( 4.2/nm)
- Vatalanib IC50 (60/nm)
- Pazopanib IC50 VEGFR-2 (12/nm)

◆ 최대내약용량(MTD maximum tolerated dose)
- 다른 항암제와 combination을 통한 상승 효과가 기대되는 근거이기도 함
- 같은 농도에서 Sunitinib과 대등한 신생혈관 억제능력
- Sunitinib(50ml) 보다 17배 높은 최대내약 능력(850ml)
◆ 2016년 4월 국제 학술지 '네이처 리뷰'

- 미국과 유럽 등에서도 유의한 임상결과가 확인되면 위암 3차 치료에 관한 전 세계 표준 치료법이 될 수 있다 전망
- 아파티닙이 3차 치료제로서 기존 항암 블록버스터인 아바스틴보다 더 좋은 효과를 보여줄 가능성 대두
 
◆ 샤머 박사( 헌츠먼 암센터의 부소장, CIT(Center for Investigational Therapeutics) 이사)
 
- 중국의 위암과 대장암 임상결과에서 확인된 아파티닙의 효능을 볼 때 현재 진행하는 두개의 임상결과 또한 매우 긍정적일 것으로 예상
- 미국과 한국에서 공동으로 임상 1/2a를 진행(아파티닙이 부작용이 대단히 적다는 사실을 확인 )
- 초기임상에서 이처럼 다양한 주요 고형암종에 유의할만한 항암효능을 보이는 것은 극히 드문 경우
- 단독요법으로 위암, 대장암, 신장암과 같은 다양한 암종에서 뛰어난 항암효과가 있는 것도 확인
- 면역항암제와의 병용요법 (혈관신생경로는 면역관문억제제의 기전을 저해)
- 면역관문억제제와 아파티닙의 공통적으로 오버랩되는 신생혈관억제효과 (위암, 신장암과 같은 다양한 암종에서 확이)
- 두 약물을 병용(병용요법) / 임상적으로 유의한 효과
- 다른 적응증에 대해서는 “화학항암제, 면역항암제 그리고 다른 생물학적제제와의 병용요법으로 모든 항암치료 단계에서 잠재력




◆ 위암 3상 / (LSKB)

 

- 위암치료 항암제 '아파타닙' 글로벌 3상을 올 3월에 착수해 4개월만에 전체 459명 환자 중 20% 환자를 등록

- 현 상태로 진행된다면 내년에는 임상을 종료할 수 있을 것으로 기대

- LSKB는 아파티닙 글로벌 3상을 전세계 12개국에서 진행
- 2018년 말 글로벌 임상3상을 종료한 후 시판되면 미치는 시장 파급력은 막대
- 2013년 WHO가 발표한 'Globocan 2012'에 따르면 위암 3차 이상 치료 대상자 수는 전 세계에서 매년 약 10만명씩 발생
- 10만명 중국 환자를 제외한 약 6만명을 대상으로 월 약가와 평균 생존율을 합산해 계산하면 연 1조3000억원의 시장규모가 예상
- 아파티닙의 시판 이후 시장 장악력에 대해서는 크게 문제가 되지 않을 것
- 위암 3차 치료제는 아파티닙이 유일

◆ 중국 헝루이 

- Apatinib 단독 또는 병용요법 포함 139 가지 임상
- 3,4 상 23개 임상완료 또는 임상 진행중
- 아파티닙은 현재 전 세계에서 위암 3차 치료제로 시판되고 있는 유일한 항암제
- 중국에서 위암치료제로 시판돼 유효성과 안정성을 인정
- 아파티닙은 중국에서 위암치료제로 시판돼 유효성과 안정성을 인정받았을 뿐 아니라 다양한 고형암에 대해 효과를 입증
- 폐암과 간암에 대해서 임상 3상을 진행 중(폐암과 간암으로 2017년 임상 종료가 예정돼 2018년에는 허가될 것으로 예상)
- 최근 발표된 다수 논문의 긍정적인 결과를 확인
- 중국 경제금융 포탈사이트 동방재부는 아파티닙의 향후 중국 내 매출액이 230억 위안(약 3조9000억)에 달할 것으로 추정
- 아파티닙이 위암에 이어 간암 및 폐암 신약으로 시판될 경우 중국내에서만 약 230억위안(원화기준 4조원) 규모의 매출을 시현할 것
- 간암 2차 이상 치료제 시장 규모는 연 2조2000억원으로 추정.
- 대장암 질환 2상을 진행( 대장암 3차 이상 치료제로 중국을 제외한 전세계 82% 환자를 대상으로 한 시장 규모는 연 2조8000억원)
- 중국에서 2015년에 위암 3차치료제로 시판된 이후 시판 첫해 550억,
- 시판 2년차인 지난해 1700억의 매출 급증세를 보였으며 올해 3500억의 매출이 전망
- 중국 정부가 아파티닙을 건강보험 급여 대상 품목으로 지정하면서 매출 급증세는 더욱 가속화 될 것
 
- 헝루이제약이 현재 아파티닙을 기반으로 한 병용요법의 임상을139가지 이상 진행하고 있음을 감안
- 아파티닙의 미래가치는 상상 이상
- 아파티닙의 모든 세계 특허는 에이치엘비 자회사인 LSKB가 보유하고 있으며 ,중국을 제외한 전 세계 판권 또한 LSKB가 보유
 
- 대장암 3차치료제와 간암 2차 표준치료법으로 승인받은 표적항암제 스티바가 (부작용이 높다)

- 헝루이사의 139가지의 아파티닙 임상은 LSKB입장에서 보면 상상 이상의 무형가치의 상승
- 위암 한국,유럽, 미국에서 희귀질환 인증 (중국헝루이사의 2014년 시판허가와 판매후 4상)

◆ 위암 4상: 진행성 또는 전이성 위암 치료에서의 아파 티닙 (Apatinib) 정제 연구 (중국 헝루이)

- 위장 또는 위식도 접합부의 화학적 내고성 또는 전이성 선암 환자에서 Apatinib의 단일 라벨, 단일 그룹 할당, 다기관 연구
- 적격 환자는 질병 진행 또는 견딜 수없는 독성 또는 환자가 동의 철회 할 때까지 ATAN 계속 치료 (850 mg qd p.o.)
- 대상 표본 크기는 2000 명 이상
- 예상 완료 일 : 2018 년 12 월 
- 헝루이사의 위암 4상 테이터는 대상표본이 2000여명 이상으로 가장 객관적이며 향후 고형암에서 아파티닙의 
 
◆ 비소세포성폐암(NSCLC) / (중국 헝루이)
 
- 표준치료법이 없는 3차 이상 비소세포성폐암(NSCLC) 환자 42명을 대상으로 진행
- 질병조절효과(DCR, Disease Control Rate) 가 61.9%
- 무진행 생존율(PFS, Progression-Free Survival) 이 4.2개월 지속(대부분의 부작용은 조절 가능한 수준으로 보고)
 
◆ 간암 / (중국 헝루이)
 
* TACE 요법(경동맥 화학색전요법) 단독 요법으로 치료한 A군

- A군의 환자의 객관적 반응율(ORR, Objective Response Rate)이 투약 후 3, 6, 9, 12개월 째 36%, 27%, 14%, 9%
- 무진행생존률(PFS, Progression-Free Survival) 6개월

* 아파티닙의 병용 치료를 받은 B군 44명의 환자

- B군 환자의 객관적 반응율(ORR, Objective Response Rate)이 투약 후 3, 6, 9, 12개월 째 60%, 50%, 45%, 35%로 큰 차이
- 무진행생존률(PFS, Progression-Free Survival)  B군이 12.5개월로 큰 개선효과
 
* 간암 표준치료요법인 TACE요법(경동맥 화학색전요법)보다 아파티닙과의 병용 요법에서 월등한 치료효과
* 아파티닙이 최근 항암제 시장의 트렌드인 병용요법에서도 충분히 효능이 있음을 입증
 
 ◆ 식도암
 
- 표준치료에 실패한 식도암 환자 62명을 대상으로 진행된 임상결과 
- 질병조절효과 (DCR, Disease Control Rate) 가 74.2%
- 평균 무진행 생존율 (PFS, Progression-Free Survival) 이 115일 지속
- 평균 전체생존율(OS, Overall Survival)은 209일 지속
 
◆ 전이성유방암(임상2A)

- 중국의 non-triple-negative metastatic brest cancer(HER-1,HER-2,HER-3중 음성이 아닌 전이성유방암)의 임상2A결과

- 38명의 전이성유방암 환자에서 DCR(disease control rate)가 66.7%

- DCR이 66.7%(24/36)는 상당한 의미를 가진 결과

 

◆ 2014년 미국암학회(ASCO) / 중국헝루이


- 2014년 미국암학회(ASCO)에서 최우수논문상

- 미국암학회(ASCO)에서 최우수논문상을 받은 것은 중국암학회에서도 처음 있는 일

- Apatinib투여군의 생존기간 중간값(median Overall Survival)

- A라는 병에 걸린 사람 중, Apatinib투여군의 실험이 끝났을 때 살아남은 사람들의 비율(순수하게 A라는 병으로 생존한 중간값)

- Apatinib투여군 전체 생존기간 195일, 대조군(플라시보 140일 (p<0.016)

- (p<0.016)란 통계학적으로 상당히 유의미한 결과 수치

 

- median progression-free survival(mPFS/무진행 생존기간 중간값)

- 무 진행 생존은 치료 후 특정 시간에 질병이 안정적으로 유지 될 암 (진행 징후없이)으로 치료받는 사람들 중 사람의 비율을 측정합

- PFS (progression free survival) - Apatinib을 복용하는 암이 악화되지 않고 잘 지낸 기간의 중간값(median)

- 말기암 같은 경우 낫는다'라는 것을 기대하기 어렵기 때문에 PFS(무진행생존기간)와 OS 같은 걸 잘 씀,

- Apatinib투여군 78일, 플라시보 대조군 53일 (p<0.0001)

- Apatinib 심각한 부작용 없이 잘 진행 되었고 Apatinib의 양을 줄이거나 중단 함으로 부작용 조절 가능

- ORR (objective response rate) - 수치적으로 A라는 병이 나은 사람의 비율


◆ Apatinib 면역억제관문제와 병용요법 가능성


- 면역(PD-L1)+면역(CTLA-4) , 면역+표적항암제  조합을 통해 환우생존률과 반응률 높여야 함 

 

* 면역항암제 병용요법은 초기단계

* 환자에 대한 반응률과 독성(부작용) 병용요법의 가장 중요한 포인트

* 면역항암제는 상당히 고가로 병용요법시 비용 부분도 고려사항 ( 비용 측면에서 면역+면역은 상당한 치료비 부담)

* 병용요법시 약물의 투여시기, 투여순서, 투여시간차, 투여기간등을 고려

 

- 면역(PD-L1,CTLA-4) + 아파티닙 병용요법 가능성

 

* 면역항암제(두발루맙,아테졸리무맙,아벨루맙)은 단클론항체 면역항암제

* 개인적으로 단클론항체 면역항암제인 두발루맙,아테졸리무맙,아벨루맙중 Apatinib과 병용임상 가능성 커 보임

* 아파티닙은 키나제 성분으로 저 분자 구조로 위 3개의 항암제중 하나와 여러가지 요건에서 병용 임상 가능성

* 면역항암제 대부분은 단클론항체로 정맥주사 + 아파티닙은 키나제로 캡슐복용

* 면역항암제는 향후 어떤 자가면역질환 일으킬지 우려( 병용요법의 가장 큰 전제 조건은 부작용)

* 아파티닙의 부작용은 상당히 미비한 수준으로 병용요법으로 아파티닙의 가치 부각(아바스틴 능가)

* 아파티닙은 고형암 부분에서 아바스틴(단클론항체)을 능가할 가능성

* 가격적인 측면에서도 아파티닙은 상당한 경쟁력

 




 

 

◆ Choose Selective VEGFR Inhibitors (선택적 VEGFR 억제제 선택 )


Inhibitor NameVEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 Other Targets
Sorafenib Tosylate Raf-1,B-Raf,B-Raf (V599E)
Sunitinib Malate FLT3,Kit,PDGFRβ
Cabozantinib (XL184, BMS-907351) c-Met
Ponatinib (AP24534) Abl,PDGFRα,FGFR1
Axitinib PDGFRβ,Kit,PDGFRα
Foretinib (GSK1363089) Met,Tie-2,RON
Vandetanib (ZD6474) EGFR
Nintedanib (BIBF 1120) LCK,FLT3,FGFR2
Regorafenib (BAY 73-4506) RET,Raf-1,Kit
Pazopanib HCl (GW786034 HCl) FGFR,PDGFR,c-Kit
Cediranib (AZD2171) c-Kit,PDGFRβ,FGFR1
PD173074 FGFR1
Dovitinib (TKI-258, CHIR-258) FLT3,c-Kit,FGFR1
Linifanib (ABT-869) CSF-1R,FLT3,Kit
Vatalanib (PTK787) 2HCl PDGFRβ,c-Kit,c-Fms
RAF265 (CHIR-265) B-Raf
Tivozanib (AV-951) EphB2,PDGFRα,PDGFRβ
Motesanib Diphosphate (AMG-706) Kit,RET,PDGFR
Lenvatinib (E7080) PDGFRβ,FGFR1,PDGFRα
Brivanib (BMS-540215) FGFR1
MGCD-265 Met,RON,Tie-2
AEE788 (NVP-AEE788) EGFR,HER2/ErbB2,c-Abl
ENMD-2076 FLT3,RET,Aurora A
OSI-930 CSF-1R,LCK,C-Raf
CYC116 Aurora A,Aurora B,FLT3
Ki8751 c-Kit,PDGFRα
Telatinib c-Kit,PDGFRα
Pazopanib c-Kit,PDGFR,FGFR
KRN 633 PDGFRα,c-Kit,BTK
SAR131675
Dovitinib (TKI-258) Dilactic Acid FLT3,c-Kit,FGFR1
Apatinib mesylate RET
BMS-794833 Met
Cabozantinib malate (XL184) c-Met
Brivanib Alaninate (BMS-582664) FGFR1
Golvatinib (E7050) c-Met
Semaxanib (SU5416)
ZM 323881 HCl
ZM 306416 Src,Abl
ENMD-2076 L-(+)-Tartaric acid FLT3,RET,Aurora A
Sitravatinib (MGCD516) DDR2,EPHA3,Axl
BFH772
BAW2881 (NVP-BAW2881)  C-Raf-1,B-RAFV599E,c-Abl
SU5402 FGFR1,PDGFRβ
Sunitinib c-Kit,FLT3 ,PDGFRβ
Dovitinib (TKI258) Lactate FLT3,c-Kit,FGFR1
LY2874455 FGFR2,FGFR1,FGFR4
SKLB1002
AZD2932 PDGFRβ,Flt3,c-Kit

 위 도표를 보시면 VEGFR 이외에 여러개의 Targets 을 가진 항암제가 많습니다. 하지만 타켓이 많을 경우 대부분 부작용을

많이 수반합니다.

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