'맞춤형 단백질변형기술 개발:질병 규명과 신약개발 새 패러다임’코멘트1

우리 몸을 이루는 기본 단위인 세포는 2만여 종의 유전자를 갖고 있는 것으로 알려져 있지만, 이로부터 만들어지는 단백질 종류는 이보다 훨씬 더 복잡한 약 200만 종 이상이 될 것으로 추정된다. 이는 단백질이 만들어진 후 인산화, 당화, 아세틸화, 메틸화 등 200여 종에 달하는 다양한 변형이 일어나기 때문이다.

정상적으로 변형된 단백질들은 생체내에서 세포 신호전달과 세포 성장 및 분열 등 우리 몸의 신진대사 활동을 조절하는 매우 중요한 역할을 한다. 반면, 유전적 혹은 환경적 요인으로 인해서 단백질 변형이 비정상적으로 일어나면 세포의 신호전달과 대사활동이 손상돼 세포의 무한 분열을 초래하는 각종 암은 물론, 치매를 일으키는 알츠하이머병 등 퇴행성 신경질환 및 당뇨를 포함한 각종 만성질환을 유발하는 것으로 알려져 있다.

이처럼 단백질 변형은 우리 몸 신진대사 및 생리활동을 조절하면서도 여러 중증 질환을 일으키는 원인으로 알려져 있지만, 단백질 변형의 세포내 기능 연구 및 질병과 연관성에 대한 기본적인 연구가 아직 미지의 영역에 속해 있다.

그 이유는 세포내 수 많은 단백질들에 인산화, 아세틸화, 당화 등 200여종에 달하는 변형이 매우 복잡하고 다이내믹하게 일어나고 있어 이들 변형의 기능을 정확히 밝혀내기 힘들고, 균일한 형태의 변형 단백질을 세포에서 추출하거나 분리하는 것 또한 거의 불가능하기 때문이다. 따라서, 200만 종에 달하는 변형 단백질들의 세포내 기능 연구는 물론, 비정상적인 변형 관련 질병 규명 연구는 기술적으로 접근이 매우 힘든 영역이었다.

연구팀은 단백질 공학 기술을 활용해 단백질 합성 관련 인자들을 재설계하고 진화방법으로 리모델링해, 인산화 아미노산을 단백질에 직접 첨가하는 획기적인 방법을 통해 단백질 인산화조절이 가능하고 인산화 단백질의 대량 생산이 가능한 획기적인 단백질 인산화 기술을 개발했다.

또 인산화 단백질 생산 기술을 더욱 발전시켜, 인산화 뿐 아니라, 아직까지 기술적으로 접근이 불가능한 영역으로 알려져 있었던, 당화, 메틸화 등과 같은 200여 종의 다양한 단백질 변형을 구현하여 원하는 변형 단백질을 합성할 수 있는 맞춤형 단백질 변형 기술을 세계 최초로 개발했다.

이 기술의 핵심 내용은 다음과 같다. 

1) 단백질 생합성 경로가 새롭게 디자인된 세균을 이용하여 비천연 아미노산인 인산화 세린이 첨가된 표적 단백질을 고효율로 생산한다.  2) 알칼리 조건에서 표적 단백질의 인산화 세린이 탈인산화 반응에 의해서 디하이드로알라닌으로 화학적 구조가 변하도록 유도한다. 3) 표적 단백질의 디하이드로알라닌에 최적화된 반응 조건에서 알킬할라이드와 탄소-탄소 결합 반응이 일어나 목적하는 단백질 변형이 일어난다.

이 단백질변형기술은 세포내 표적 단백질에 위치특이적으로 특정한 변형을 유발시킬 수 있기 때문에 목적하는 변형을 갖는 맞춤형 변형 단백질 생산이 가능하며, 이를 바탕으로 세포내 단백질들의 다양한 형태의 변형에 대한 구체적이고 체계적인 연구가 가능해질 것으로 전망된다.

또한, 제조된 맞춤형 변형 단백질을 활용하면 암과 치매 등 중증 질환을 일으키는 비정상적인 변형, 즉 질병 유발 바이오마커를 발굴할 수 있을 것으로 기대된다.

특히 이 기술은 질병 유발 바이오마커 대량생산과 스크리닝을 가능케 해 기존에 시도되지 못했던 신약 및 치료제 개발 연구에 새로운 전기를 마련할 것으로 기대된다.

'카이스트 제약바이오 10대 유망기술' 화학과 박희성 교수 연구팀