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NIH scientists discover key pathway in lysosomes that coronaviruses use to exit cells
Targeting cells’ ‘trash compactor’ could lead to new antiviral strategy to fight COVID-19.
세포에서 빠져나오기 위해 사용하는 라이소좀에서 핵심 경로를 발견한다.
세포의 '쓰레시 콤팩터'를 목표로 하는 것은 COVID-19와 싸우기 위한 새로운 항바이러스 전략으로 이어질 수 있다.
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Researchers at the National Institutes of Health have discovered a biological pathway that the novel coronavirus appears to use to hijack and exit cells as it spreads through the body. A better understanding of this important pathway may provide vital insight in stopping the transmission of the virus―SARS-CoV-2―which causes COVID-19 disease.
In cell studies, the researchers showed for the first time that the coronavirus can exit infected cells through the lysosome, an organelle known as the cells’ “trash compactor.” Normally the lysosome destroys viruses and other pathogens before they leave the cells. However, the researchers found that the coronavirus deactivates the lysosome’s disease-fighting machinery, allowing it to freely spread throughout the body.
Targeting this lysosomal pathway could lead to the development of new, more effective antiviral therapies to fight COVID-19. The findings, published today in the journal Cell(link is external), come at a time when new coronavirus cases are surging worldwide, with related U.S. deaths nearing 225,000.
Scientists have known for some time that viruses enter and infect cells and then use the cell’s protein-making machinery to make multiple copies of themselves before escaping the cell. However, researchers have only a limited understanding of exactly how viruses exit cells.
Conventional wisdom has long held that most viruses―including influenza, hepatitis C, and West Nile―exit through the so-called biosynthetic secretory pathway. That’s a central pathway that cells use to transport hormones, growth factors, and other materials to their surrounding environment. Researchers have assumed that coronaviruses also use this pathway.
국립보건원 연구진은 이 새로운 코로나바이러스(coronavirus)가 세포를 몸에 퍼트릴 때 히잡과 퇴출을 위해 사용하는 것으로 보이는 생물학적 경로를 발견했다. 이 중요한 경로에 대한 더 나은 이해는 바이러스의 전염을 막는데 필수적인 통찰력을 제공할 수 있다.SARS-CoV-2―COVID-19 병을 유발한다.
세포 연구에서 연구원들은 코로나바이러스가 세포의 "쓰레기 압축기"로 알려진 오르간 엘인 리소솜을 통해 감염된 세포에서 빠져나올 수 있다는 것을 처음으로 보여주었다. 보통 리소솜은 바이러스와 다른 병원균을 세포에서 떠나기 전에 파괴한다. 그러나 연구진은 코로나바이러스가 라이소좀의 질병 퇴치 기계를 비활성화시켜 몸 전체에 자유롭게 퍼지게 한다는 사실을 밝혀냈다.
이 라이소솜 경로를 목표로 하는 것은 COVID-19와 싸우기 위한 새롭고 더 효과적인 항바이러스 요법의 개발로 이어질 수 있다. 오늘 학술지 셀(Link is outternal)에 게재된 이번 연구결과는 관련 미국 사망자가 22만5000명에 육박하는 등 세계적으로 새로운 코로나바이러스 환자가 급증하고 있는 시점에 나온 것이다.
과학자들은 바이러스가 세포에 침투하여 감염시킨 다음 세포에서 탈출하기 전에 세포의 단백질을 만드는 기계를 사용하여 여러 개의 복제품을 만든다는 것을 얼마 전부터 알고 있었다. 그러나, 연구자들은 바이러스가 세포에서 어떻게 빠져나가는지에 대해 단지 제한적인 이해만을 가지고 있다.
인플루엔자, C형 간염, 웨스트나일 등 대부분의 바이러스가 소위 생합성 분비물 경로를 통해 빠져나간다는 통념은 오래 전부터 지켜져 왔다. 그것은 세포들이 호르몬, 성장 요인, 그리고 다른 물질들을 주변 환경으로 운반하기 위해 사용하는 중심 통로다. 연구원들은 코로나비루스가 이 경로를 사용한다고 추측했다.
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But in a pivotal experiment, Nihal Altan-Bonnet, Ph.D., chief of the Laboratory of Host-Pathogen Dynamics at the NIH’s National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) and her post-doctoral fellow Sourish Ghosh, Ph.D., the study’s main authors, found something different. She and her team exposed coronavirus-infected cells (specifically, mouse hepatitis virus) to certain chemical inhibitors known to block the biosynthetic pathway.
“To our shock, these coronaviruses got out of the cells just fine,” Altan-Bonnet said. “This was the first clue that maybe coronaviruses were using another pathway.”
To look for that pathway, the researchers designed additional experiments using microscopic imaging and virus-specific markers involving human cells. They discovered that coronaviruses somehow target the lysosomes, which are highly acidic, and congregate there.
That finding raised yet another question for Altan-Bonnet’s team: If coronaviruses are accumulating in lysosomes and lysosomes are acidic, why are the coronaviruses not destroyed before exiting?
In a series of advanced experiments, the researchers demonstrated that lysosomes get de-acidified in coronavirus-infected cells, significantly weakening the activity of their destructive enzymes. As a result, the viruses remain intact and ready to infect other cells when they exit.
“These coronaviruses are very sneaky,” Altan-Bonnet said. “They’re using these lysosomes to get out, but they’re also disrupting the lysosome so it can’t do its job or function.”
그러나 중추적인 실험에서, NIH의 국립 심장, 폐, 혈액 연구소(NHLBI)의 호스트-병원성 다이나믹스 연구소장인 니할 알탄-보넷 박사와 이 연구의 주요 저자인 그녀의 박사 후 동료인 소리쉬 고쉬 박사는 뭔가 다른 것을 발견했다. 그녀와 그녀의 팀은 코로나바이러스 감염 세포(특히 마우스 간염 바이러스)를 생합성 경로를 차단하는 것으로 알려진 특정 화학억제제에 노출시켰다.
알탄-보넷은 "충격적으로 이 코로나비루스는 세포에서 잘 빠져나왔다"고 말했다. "이것이 어쩌면 코로나비루스가 다른 경로를 이용하고 있을지도 모른다는 첫 번째 단서였습니다."
그 경로를 찾기 위해, 연구원들은 인간 세포와 관련된 미세한 영상과 바이러스 특이적 표지를 사용하여 추가 실험을 설계했다. 그들은 코로나비루스가 어떻게 해서든 높은 산성의 라이소솜을 목표로 하여 그곳에 모여 있다는 것을 발견했다.
이 발견은 알탄-본넷의 팀에 또 다른 의문을 제기했다. 코로나비루스가 리소솜에 축적되고 리소솜이 산성인 경우, 왜 코로나비루스는 퇴장하기 전에 파괴되지 않는 것일까?
일련의 진보된 실험에서 연구원들은 리소솜이 코로나바이러스 감염 세포에서 탈산화 되어 파괴 효소의 활동을 현저히 약화시킨다는 것을 증명했다. 결과적으로, 이 바이러스는 온전하게 남아 있고 그들이 퇴장할 때 다른 세포를 감염시킬 준비가 되어 있다.
알탄 보넷은 "이 코로나비루스는 매우 교활하다"고 말했다. "그들은 이 리소솜을 이용해서 빠져나오지만, 리소솜이 제 역할을 못 하게끔 방해하기도 하고."
The researchers also discovered that disrupting normal lysosome function appears to harm the cells’ immunological machinery. “We think this very fundamental cell biology finding could help explain some of the things people are seeing in the clinic regarding immune system abnormalities in COVID patients,” Altan-Bonnet said. This includes cytokine storms, in which an excess of certain pro-inflammatory proteins in the blood of COVID patients overwhelm the immune system and cause high death rates.
Now that this mechanism has been identified, researchers may be able to find ways to disrupt this pathway and prevent lysosomes from delivering viruses to the outside of the cell; or re-acidify lysosomes in order to restore their normal functions in coronavirus-infected cells so they can fight COVID. The authors have already identified one experimental enzyme inhibitor that potently blocks coronaviruses from getting out of the cell.
“The lysosome pathway offers a whole different way of thinking about targeted therapeutics,” she said, adding that further studies will be needed to determine if such interventions will be effective and whether existing drugs can help block this pathway. She notes the findings could go a long way toward stemming future pandemics caused by other coronaviruses that may emerge.
Research reported in this study was funded by the Division of Intramural Research of NHLBI, part of the National Institutes of Health. Additionally, the research was supported by NIH grants including NIH R01 AI091985-05; NIH R01 NS36592; F32-AI113973; NIH R37GM058615; and NIH R01AI135270. All other co-authors were supported by intramural NIH and National Cancer Institute funds.
연구원들은 또한 정상적인 리소좀 기능을 방해하는 것이 세포의 면역 체계를 해치는 것으로 보인다는 것을 발견했다. 알탄-보넷은 "우리는 이 매우 근본적인 세포 생물학적 발견이 COVID 환자의 면역체계 이상과 관련하여 사람들이 클리닉에서 보고 있는 몇 가지 것들을 설명하는 데 도움이 될 수 있다고 생각한다"고 말했다. 여기에는 COVID 환자의 혈액에 있는 특정 프로-염증 단백질의 과잉이 면역 체계를 압도하고 높은 사망률을 일으키는 사이토카인 폭풍이 포함된다.
이제 이 메커니즘이 확인되었으므로 연구자들은 라이소솜이 세포 외부에 바이러스를 전달하지 못하도록 방해하거나, 코로나바이러스 감염 세포에서 정상 기능을 회복하여 COVID와 싸울 수 있도록 리소솜을 재산성하는 방법을 찾을 수 있을 것이다. 저자들은 이미 코로나비루스가 세포 밖으로 나오는 것을 강력하게 차단하는 실험 효소 억제제를 한 가지 확인했다.
그는 "리소좀 치료법은 표적 치료법에 대해 전혀 다른 사고방식을 제공한다"면서 "이런 개입이 효과적일지, 기존 약물이 이 경로를 차단하는 데 도움이 될 수 있는지 여부를 결정하기 위해 추가 연구가 필요할 것"이라고 덧붙였다. 그녀는 그 발견이 나타날지도 모르는 다른 코로나비러스에 의해 야기되는 미래의 유행병을 막는 데 큰 도움이 될 수 있다고 지적했다.
이 연구에서 보고된 연구는 국립보건원의 일부인 NHLBI의 경내 연구 부서에서 자금을 지원받았다. 또한 이 연구는 NIH R01 AI091985-05, NIH R01 NS36592, F32-AI113973, NIH R37GM058615, NIH R01AI135270을 포함한 NIH 보조금에 의해 지원되었다. 다른 모든 공동 저자는 교내 NIH와 국립암연구소 기금으로 지원되었다.
Study: β-Coronaviruses use lysosomes for egress instead of the biosynthetic secretory pathway DOI: 10.1016/j.cell.2020.10.039
This news release describes a basic research finding. Basic research increases our understanding of human behavior and biology, which is foundational to advancing new and better ways to prevent, diagnose, and treat disease. Science is an unpredictable and incremental process ― each research advance builds on past discoveries, often in unexpected ways. Most clinical advances would not be possible without the knowledge of fundamental basic research.
About the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI): NHLBI is the global leader in conducting and supporting research in heart, lung, and blood diseases and sleep disorders that advances scientific knowledge, improves public health, and saves lives. For more information, visit www.nhlbi.nih.gov.
About the National Institutes of Health (NIH): NIH, the nation's medical research agency, includes 27 Institutes and Centers and is a component of the U.S. Department of Health and Human Services. NIH is the primary federal agency conducting and supporting basic, clinical, and translational medical research, and is investigating the causes, treatments, and cures for both common and rare diseases. For more information about NIH and its programs, visit www.nih.gov.
? 연구: β-코로나비루스는 생체합성 분비 경로 DOI 대신 리소솜을 대피에 사용한다: 10.1016/j.cell.2020.10.039
이 보도 자료는 기초적인 연구 결과를 설명한다. 기초 연구는 인간의 행동과 생물학에 대한 우리의 이해를 높인다. 이것은 질병을 예방하고 진단하고 치료하는 새롭고 더 나은 방법을 발전시키기 위한 기초적인 것이다. 과학은 예측할 수 없고 점증적인 과정이다. 각각의 연구 진전은 종종 예상치 못한 방법으로 과거의 발견을 기반으로 한다. 대부분의 임상적 발전은 기초적인 기초 연구의 지식이 없이는 가능하지 않을 것이다.
국립심장폐혈액연구소(NHLBI)에 대하여 : NHLBI는 심장, 폐, 혈액질환 및 수면장애에 대한 연구를 수행하고 지원하는 글로벌 리더로서 과학지식을 발전시키고, 공중보건을 향상시키며, 생명을 살린다. 자세한 내용은 www.nhlbi.nih.gov을 참조하십시오.
국립보건원(NIH: National Institute of Health: NIH)에 대하여: 한국의 의학 연구 기관인 NIH는 27개의 Institute and Centers를 포함하고 있으며, 미국 보건 및 휴먼 서비스 부서의 구성 요소다. NIH는 기초, 임상, 번역 의학 연구를 수행하고 지원하는 제1 연방 기관으로, 일반 질환과 희귀 질환 모두에 대한 원인, 치료법, 치료법 등을 조사하고 있다. NIH 및 NIH 프로그램에 대한 자세한 내용은 www.nih.gov을 참조하십시오.
NIH Medical Arts
Researchers at the National Institutes of Health have discovered a biological
리소좀외반증 경로의 그림
그림에는 코로나비루스가 세포를 배출하는 데 사용하는 리소좀 엑소시토시스 경로의 구성요소가 나와 있다. 또한 일반적인 생합성 분비 경로의 구성 요소도 표시되어 있다. NIH 메디컬 아트
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