덱사메타손 효과, 의미·한계 동시에 지닌 ‘양날의 검’미국 하바드 의대 코멘트1

기계 환기에 효과 보였지만 대조군 설정-무작위 방법 영향 

 최근 발표된 중증 코로나19 감염자들을 대상으로 덱사메타손의 효과를 평가한 RECOVERY 연구가 의미와 한계점을 동시에 지닌 것으로 나타나 주목된다.

하버드 의과 대학 헬스케어 정책관리과(Department of Health Care Policy, Harvard Medical School)의 샤론-리즈 T. 노먼드(Sharon-Lise T. Normand) 박사는 21일 NEJM에 게재된 사설을 통해 이같이 밝혔다.

최근 영국 옥스퍼드대 연구팀은 중증 코로나19에 감염된 입원 환자를 대상으로 한 RECOVERY 연구를 설계해 덱사메타손과 기존 치료제들 간의 효능을 평가한 예비 연구 결과를 발표했다. 연구는 플랫폼(Platform) 연구 방식으로 진행됐다.

플랫폼 연구는 단일 질환을 갖는 환자는 임의의 요법이 유익한지를 결정하기 위해 결정 알고리즘에 기초해 타 요법의 그룹에 무작위로 할당되는 기본 틀이 포함된다. 피험자를 신속하게 등록하고 최소한의 데이터를 수집해 효율적이고 저렴한 설계를 실행할 수 있다는 점이 있다.

연구의 의미를 살펴보면, 먼저 여러 병원 및 시험 조정자와 함께 코로나19를 가진 광범위한 환자 집단을 시험에 신속하게 배치할 수 있었다. RECOVERY 연구에 대한 빠른 등록은 전염병의 특성으로 인한 것이었지만, 시험 설계, 물류, 조정 및 실행의 빠른 속도는 조사자의 작업이라는 것.

또 단일 양식과 일상적인 건강관리 데이터 및 국가 등록 데이터를 사용해 최소한의 데이터 수집으로 의미 있는 결과를 얻을 수 있었다. 국가의 공중 보건 시스템은 기존에 잘 정립돼 있었기에, 데이터 가용에 큰 역할을 했을 것이라는 예상이다.

특히 덱사메타손은 표준 치료에 비해 단기 사망률을 감소시킬 수 있는 가능성을 나타냈는데, 여기서 나타난 덱사메타손의 이점은 무작위 배정 시점에 기계적 환기를 한 코로나19 감염자 중 가장 증상이 심각한 환자로 제한될 수 있다는 점이다.

그렇다면 RECOVERY 예비 연구 결과는 임상적으로 무엇을 나타냈을까. 표준 치료에 비해 덱사메타손 투여에 대한 연령-조정(age-adjusted)된 사망률은 0.83%이었고, 절대 사망률은 2.8%였다.

그러나 기계식 인공호흡을 받은 환자의 사망률은 0.64%였다. 기계적 인공호흡이라는 조건에 대한 표준화된 기준은 없었지만, 해당 사실은 새 효과적인 치료 방법이 될 수 있다는 점이 눈길을 끌었다.

단, RECOVERY 연구의 플랫폼 설계에는 몇 가지 제한 사항이 있었다. 치료의 제거 또는 추가에 대한 결정은 최선의 상황에서는 어려웠을 뿐더러, 코로나19와 관련해서는 훨씬 더 어렵다는 것이다. 이러한 결정을 내리기 위한 규칙의 사전 설명(Prespecification)은 플랫폼 연구에서 기본이지만, RECOVERY 연구에서는 그렇지 않았다.

특히 더 많은 분석을 진행할수록 우연에 의한 이점이 나타날 가능성이 높기 때문에, 우연의 가능성을 축소시켜서는 안 된다는 것이다.

데이터 모니터링위원회(data monitoring committee)는 전체 또는 몇 가지 중요한 하위 그룹에서 5개의 중간 분석 결과에 대한 맹검 결과를 평가했는데, 이 부분에서는 대조군 설정과 병원 내 무작위 배정에 대한 부분을 지적했다.

플랫폼은 무작위로 할당된 나머지 4가지 약물 및 회복기 혈장 각각에 대해 비교기와 동일한 대조군을 사용했다. 만일 우연히 대조군 그룹의 환자들에게 나쁜 결과가 나타나면, 각 치료가 독립적인 대조군을 가진 경우보다 여러 치료가 더 나은 것처럼 보일 수 있다는 것이다.

또 연구자들은 피험자들의 실명 노출에 대한 우려 때문에 병원 내 환자를 무작위 배정하지 않기로 결정했는데, 병원 내에서는 이 부분을 우려해 치환 구간 랜덤화(permuted block randomization)를 통해 무작위 배정을 했을 것으로 파악됐다.

치환 구간 랜덤화는 모든 피험자들이 동시에 연구에 참여하는 것이 아닌, 한 명씩 순차적으로 연구에 참여하는 방법을 말한다. 특정 시점에 각 집단에 배정된 피험자의 수를 동일하게 할 목적으로 주로 사용되며, 결과적으로는 동일한 수의 피험자들이 각 군에 배치된다.

따라서 기계적 환기를 위한 환자 선택 등에서 이 같은 점이 덱사메타손 및 기타 무작위 요법에 영향을 미쳤을 수 있다는 점이 한계로 지적됐다.